Druga generacja Mercedesa CLS (W218) debiutowała jesienią 2010 roku. Równe cztery lata później model poddany został liftingowi. Samochód kontynuuje tradycje zapoczątkowane I generacją i początkowo był dostępny wyłącznie jako czterodrzwiowy sedan. Dopiero w 2012 roku oferta została poszerzona o kombi nazwane Shooting Brake.
W 2014 roku CLS został poddany liftingowi. Odświeżona wersja debiutowała na jesiennym salonie w Paryżu.